Ambientada en un futuro cercano, Defiance nos presenta un planeta Tierra completamente transformado, habitado por los supervivientes de una guerra entre universos. Obligados a compartir el espacio con multitud de razas interestelares, este dispar grupo de personas luchan por contruir una nueva sociedad en medio de la devastación. Y todo ello porque durante esta guerra contra unos invasores llamados Votan, una poderosa tecnología es activada, accidentalmente, creando un nuevo planeta peligroso para humanos y alienígenas. Treinta años después, cuando la civilización empieza a resurgir de sus cenizas, ambas razas se verán obligadas a aprender a vivir juntos para sobrevivir.
Es el año 2046. Hay una nueva Tierra con nuevas reglas. Cerca de treinta años después de que varias razas alienígenas llegasen al planeta, el paisaje se ha alterado por completo, transformándose mucho más allá de lo que podríamos reconocer. Hasta el pueblo de Defiance, lo que solía ser la ciudad de St. Louis, en donde conviven humanos y extraterrestres, llega el misterioso Joshua Nolan (Grant Bowler, True Blood). Luchó contra los alienígenas como teniente de la Coalición Militar Terrestre. Su pacífica existencia quedó truncada tras la llegada de las naves Ark que desencadenó una cruenta guerra entre los humanos y los Votan. El conflicto tuvo graves consecuencias y la Tierra ha quedado convertida en un lugar peligroso en el que Nolan se busca la vida. Irisa (Stephanie Leonidas), una joven de raza Irathient a quien adoptó años atrás, le acompaña en sus andanzas por estas anárquicas tierras desérticas.