Infierno sobre ruedas cuenta la épica historia de la postguerra civil americana centrándose en un soldado confederado que busca vengarse de los soldados de la Unión que asesinaron a su esposa. Su misión le llevará a trabajar en la Union Pacific Railroad Company, una peligrosa empresa sin escrúpulos que viaja pueblo por pueblo sirviendo a la construcción del primer ferrocarril transcontinental, una infraestructura de ingeniería sin precedentes en esa época. La serie examina el aumento de la avaricia y la corrupción que acompañaron a la construcción del ferrocarril, la experiencia con los inmigrantes y la difícil situación en la que se encontraban los recién emancipados afroamericanos durante la reconstrucción del país. Con el tiempo, Infierno sobre ruedas va narrando este importante cambio que se vivió en el país, y lo poco civilizados que el progreso y el negocio que le rodea pueden llegar a ser. El ferrocarril acabará construyéndose, ¿pero a qué coste?
1865. La guerra se ha acabado y Lincoln esta muerto. La nueva y reformada nación es una herida abierta. Desesperados por una nueva vida, hombres y mujeres se dirigen al oeste para encontrar trabajo en uno de los logros de ingeniería más importantes del siglo XIX en América: el ferrocarril transcontinental. En medio de este escenario, un sureño, Cullen Bohannon (Anson Mount, En la línea de fuego), un soldado que luchó en el bando confederado, busca venganza por la violación y asesinato de su mujer a manos de los soldados de la Unión. Su búsqueda le lleva a un pequeño pueblo sin ley de Nebraska, en donde participará en la construcción del primer ferrocarril transcontinental, mientras busca a los asesinos de su esposa.