Melissa y Joey es una comedia sobre una joven política que trata de equilibrar su incipiente carrera profesional con el cuidado de sus dos sobrinos, cuya custodia se ha visto obligada a asumir después de su hermana acabase en prisión y su cuñado se escapase del país después de protagonizar un escándalo económico. Incapaz de asumir las responsabilidades de ser una madre sustituta, Mel decide contratar una niñera… que llega en la forma inesperada de un ex-broker acomodado que lo ha perdido todo debido a las irresponsabilidades del cuñado de Mel y que actualmente se encuentra viviendo en su coche.
Mel Burke (Melissa Joan Hart, Sabrina, cosas de brujas), es una chica procedente de una familia de Ohio con profundos vínculos en el mundo de la política. Después de dejar atrás un estilo de vida salvaje y fiestero, ahora trabaja como política en un pequeño ayuntamiento. Se esfuerza duramente por rehabilitar su imagen y dejar de ser conocida por sus excesos de juventud. Pero cuando su hermana acaba en la cárcel y su cuñado huye del país para no ir también a prisión, Mel debe asumir la custodia de sus sobrinos adolescentes. Con Mel incapaz de arreglárselas por ella misma, la ayuda llegará en forma de un treintañero que, buscando trabajo desesperadamente, se convertirá en el «manitas» y el niñero de la familia.